Бортезомиб

Бортезомиб (bortezomib) действующее вещество

Бортезомиб

Высокоселективный обратимый ингибитор активности протеасомы 26S, представляет собой модифицированную борную кислоту.Протеасома 26S присутствует в ядре и цитозоле всех эукариотических клеток и является ключевым компонентом, катализирующим расщепление основных белков, участвующих в управлении жизненным циклом клеток.

Бортезомиб ингибирует химотрипсиноподобное действие протеасомы, вызывает торможение протеолиза и приводит к апоптозу.Миеломные клетки почти в 1000 раз более восприимчивы к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки плазмы.

Основным фактором, объясняющим способность ингибитора протеасомы бортезомиба уничтожать клетки миеломы, является его способность блокировать активацию NF-kB. В нормальных клетках NF-kB (который существует как димер р50-р65) связан с ингибирующим белком LkB, который удерживает его в неактивной форме в цитозоли.

Некоторые опухоли содержат активированные формы NF-kB, и протеасома играет важную роль в этом активировании, т.к. она катализирует протеолитическую генерацию подгруппы NF-kB р50 из неактивного предшественника р150 и разрушение ингибирующего белка LkB.

Активированный NF-kB, проникая в ядро, помогает клетке выжить и пролиферировать.

Ингибируя протеасому и, следовательно, тормозя активацию NF-kB, бортезомиб способствует уменьшению количества антиапоптозных факторов, воспалительных молекул, молекул клеточной адгезии (которые позволяют соединительным клеткам прикрепляться к клеткам костного мозга) и цитокинов (которые стимулируют рост клеток миеломы).Бортезомиб вызывает замедление роста человеческих опухолей на многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому.

Фармакокинетика

После однократного в/в введения концентрация бортезомиба в плазме крови снижается двухфазно, AUC характеризуется быстрой начальной фазой распределения и более длительной конечной фазой выведения.
T1/2 бортезомиба в начальной фазе распределения колеблется от 5 до 15 ч.
Биодоступность бортезомиба имеет дозозависимый характер в диапазоне доз от 1.

45 до 2 мг/м2, а в диапазоне доз 1-1.3 мг/м2 увеличивается пропорционально дозе.
После многократного введения бортезомиба наблюдается снижение его клиренса, что приводит к соответствующему увеличению T1/2 в фазе выведения и AUC0-24.

Повторные введения не влияют на кинетику начального распределения бортезомиба, и величины Сmax и T1/2 в этой фазе не изменяются. После введения третьей дозы в первом цикле лечения средний срок выведения бортезомиба в конечной фазе увеличивается с 5.45 до 19.7 ч, а AUC0-24 — с 30.1 до 54 ч/нг/мл.При концентрациях бортезомиба 0.

01-1 мкг/мл связывание с белками плазмы крови составляет 82.9%. Доля бортезомиба, связавшегося с белками плазмы крови, не зависит от его концентрации.

Метаболизм бортезомиба осуществляется в основном при участии изоферментов CYP3A4 и CYP2C19. Лишь небольшое количество интактного вещества выводится с мочой, в желчи и кале неизмененный бортезомиб не обнаруживается.

Показания к применению

Множественная миелома.
Мантийноклеточная лимфома у больных, ранее получивших, по крайней мере, 1 линию терапии.

Режим дозирования

Рекомендуемая начальная доза составляет 1.3 мг/м2 2 раза/нед. в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11), с последующим 10-дневным перерывом (дни 12 — 21). Цикл лечения составляет 21 день. Между введением последовательных доз должно пройти не менее 72 ч. Количество циклов лечения зависит от клинического ответа и степени тяжести симптомов токсичности.

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения: >10% — тромбоцитопения, анемия, нейтропения; 0.1-1% — фебрильная нейтропения.

Со стороны пищеварительной системы: >10% — тошнота, рвота, диарея, запор; 1-10% — снижение аппетита, боль в животе, непроходимость кишечника, паралитический илеус, ишемический колит, острый панкреатит, гепатит.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: 1-10% — ортостатическая гипотензия, снижение АД; 0.

1-1% — застойная сердечная недостаточность, полная AV-блокада, тампонада сердца.
Со стороны дыхательной системы: 1-10% — одышка, кашель.
Со стороны нервной системы: >10% — периферическая невропатия, головная боль, головокружение; 1-10% — парестезия, гипестезия, кратковременная потеря сознания; 0.

1-1% — энцефалопатия, судороги, нарушение функций вегетативной нервной системы.
Со стороны органов чувств: >10% — извращение вкуса; 1-10% — снижение четкости зрения; 0.01-0.1% — двусторонняя глухота.
Со стороны обмена веществ: 1-10% — обезвоживание, снижение содержания натрия в сыворотке крови.

Дерматологические реакции: 1-10% — кожный зуд.
Прочие:>10% — миалгия, слабость, повышение температуры тела, повышенная утомляемость; 1-10% — инфекции, вызванные Varicella zoster, синдром лизиса опухоли, озноб, артралгия.

Противопоказания к применению

Беременность, период лактации (грудное вскармливание), детский возраст, повышенная чувствительность к бортезомибу, бору.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Применение при нарушениях функции печени

С осторожностью применять при тяжелых нарушениях функций печени.

Применение при нарушениях функции почек

С осторожностью применять при тяжелых нарушениях функций почек.

Применение у детей

Противопоказан в детском возрасте.

Особые указания

С осторожностью применять при тяжелых нарушениях функций печени и почек, при указаниях в анамнезе на обмороки, диабетическую невропатию, у пациентов, получающих гипотензивные препараты, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты.

При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение ГКС и/или симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу антигипертензивных препаратов.Требуется особая осторожность при назначении препарата пациентам с наличием факторов риска развития судорог.

До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.При снижении количества тромбоцитов

Источник: https://36i6.info/bortezomib-bortezomib/

БОРТЕЗОМИБ, лиофилизат

Бортезомиб

Высокоселективный обратимый ингибитор активности протеасомы 26S, представляет собой модифицированную борную кислоту.

Протеасома 26S присутствует в ядре и цитозоле всех эукариотических клеток и является ключевым компонентом, катализирующим расщепление основных белков, участвующих в управлении жизненным циклом клеток. Бортезомиб ингибирует химотрипсиноподобное действие протеасомы, вызывает торможение протеолиза и приводит к апоптозу.

Миеломные клетки почти в 1000 раз более восприимчивы к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки плазмы.

Основным фактором, объясняющим способность ингибитора протеасомы бортезомиба уничтожать клетки миеломы, является его способность блокировать активацию NF-kB. В нормальных клетках NF-kB (который существует как димер р50-р65) связан с ингибирующим белком LkB, который удерживает его в неактивной форме в цитозоли.

Некоторые опухоли содержат активированные формы NF-kB, и протеасома играет важную роль в этом активировании, т.к. она катализирует протеолитическую генерацию подгруппы NF-kB р50 из неактивного предшественника р150 и разрушение ингибирующего белка LkB.

Активированный NF-kB, проникая в ядро, помогает клетке выжить и пролиферировать.

Ингибируя протеасому и, следовательно, тормозя активацию NF-kB, бортезомиб способствует уменьшению количества антиапоптозных факторов, воспалительных молекул, молекул клеточной адгезии (которые позволяют соединительным клеткам прикрепляться к клеткам костного мозга) и цитокинов (которые стимулируют рост клеток миеломы).

Бортезомиб вызывает замедление роста человеческих опухолей на многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому.

После однократного в/в введения концентрация бортезомиба в плазме крови снижается двухфазно, AUC характеризуется быстрой начальной фазой распределения и более длительной конечной фазой выведения.

T1/2 бортезомиба в начальной фазе распределения колеблется от 5 до 15 ч.

Биодоступность бортезомиба имеет дозозависимый характер в диапазоне доз от 1.45 до 2 мг/м2, а в диапазоне доз 1-1.3 мг/м2 увеличивается пропорционально дозе.

После многократного введения бортезомиба наблюдается снижение его клиренса, что приводит к соответствующему увеличению T1/2 в фазе выведения и AUC0-24.

Повторные введения не влияют на кинетику начального распределения бортезомиба, и величины Сmax и T1/2 в этой фазе не изменяются.

После введения третьей дозы в первом цикле лечения средний срок выведения бортезомиба в конечной фазе увеличивается с 5.45 до 19.7 ч, а AUC0-24 — с 30.1 до 54 ч/нг/мл.

При концентрациях бортезомиба 0.01-1 мкг/мл связывание с белками плазмы крови составляет 82.9%. Доля бортезомиба, связавшегося с белками плазмы крови, не зависит от его концентрации.

Метаболизм бортезомиба осуществляется в основном при участии изоферментов CYP3A4 и CYP2C19. Лишь небольшое количество интактного вещества выводится с мочой, в желчи и кале неизмененный бортезомиб не обнаруживается.

>

Показания

Множественная миелома.

Мантийноклеточная лимфома у больных, ранее получивших, по крайней мере, 1 линию терапии.

Противопоказания

Беременность, период лактации (грудное вскармливание), детский возраст, повышенная чувствительность к бортезомибу, бору.

Дозировка

Рекомендуемая начальная доза составляет 1.3 мг/м2 2 раза/нед. в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11), с последующим 10-дневным перерывом (дни 12 — 21). Цикл лечения составляет 21 день. Между введением последовательных доз должно пройти не менее 72 ч. Количество циклов лечения зависит от клинического ответа и степени тяжести симптомов токсичности.

Со стороны системы кроветворения: >10% — тромбоцитопения, анемия, нейтропения; 0.1-1% — фебрильная нейтропения.

Со стороны пищеварительной системы: >10% — тошнота, рвота, диарея, запор; 1-10% — снижение аппетита, боль в животе, непроходимость кишечника, паралитический илеус, ишемический колит, острый панкреатит, гепатит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: 1-10% — ортостатическая гипотензия, снижение АД; 0.1-1% — застойная сердечная недостаточность, полная AV-блокада, тампонада сердца.

Со стороны дыхательной системы: 1-10% — одышка, кашель.

Со стороны нервной системы: >10% — периферическая невропатия, головная боль, головокружение; 1-10% — парестезия, гипестезия, кратковременная потеря сознания; 0.1-1% — энцефалопатия, судороги, нарушение функций вегетативной нервной системы.

Со стороны органов чувств: >10% — извращение вкуса; 1-10% — снижение четкости зрения; 0.01-0.1% — двусторонняя глухота.

Со стороны обмена веществ: 1-10% — обезвоживание, снижение содержания натрия в сыворотке крови.

Дерматологические реакции: 1-10% — кожный зуд.

Прочие:>10% — миалгия, слабость, повышение температуры тела, повышенная утомляемость; 1-10% — инфекции, вызванные Varicella zoster, синдром лизиса опухоли, озноб, артралгия.

Лекарственное взаимодействие

У больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии.

Несмотря на то, что данные по взаимодействию бортезомиба с лекарственными средствами отсутствуют, пациентам требуется тщательное наблюдение при одновременном применении с активными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазолом, ритонавиром) и CYP2C19 (флуоксетином) или индукторами CYP3A4 (рифапицином). С осторожностью применять одновременно с субстратами изоферментов CYP3A4 и CYP2C19.

БОРТЕЗОМИБ

Бортезомиб

Лиофилизат для приготовления раствора для в/в и п/к введения в виде пористой массы белого или почти белого цвета.

Вспомогательные вещества: маннитол — 35 мг, азот — q.s..

3.5 мг — флаконы (1) — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Высокоселективный обратимый ингибитор активности протеасомы 26S, представляет собой модифицированную борную кислоту.

Протеасома 26S присутствует в ядре и цитозоле всех эукариотических клеток и является ключевым компонентом, катализирующим расщепление основных белков, участвующих в управлении жизненным циклом клеток. Бортезомиб ингибирует химотрипсиноподобное действие протеасомы, вызывает торможение протеолиза и приводит к апоптозу.

Миеломные клетки почти в 1000 раз более восприимчивы к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки плазмы.

Основным фактором, объясняющим способность ингибитора протеасомы бортезомиба уничтожать клетки миеломы, является его способность блокировать активацию NF-kB. В нормальных клетках NF-kB (который существует как димер р50-р65) связан с ингибирующим белком LkB, который удерживает его в неактивной форме в цитозоли.

Некоторые опухоли содержат активированные формы NF-kB, и протеасома играет важную роль в этом активировании, т.к. она катализирует протеолитическую генерацию подгруппы NF-kB р50 из неактивного предшественника р150 и разрушение ингибирующего белка LkB.

Активированный NF-kB, проникая в ядро, помогает клетке выжить и пролиферировать.

Ингибируя протеасому и, следовательно, тормозя активацию NF-kB, бортезомиб способствует уменьшению количества антиапоптозных факторов, воспалительных молекул, молекул клеточной адгезии (которые позволяют соединительным клеткам прикрепляться к клеткам костного мозга) и цитокинов (которые стимулируют рост клеток миеломы).

Бортезомиб вызывает замедление роста человеческих опухолей на многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому.

Бортезомиб вита: инструкция по применению

Бортезомиб

Самолечение может быть вредным для вашего здоровья.
Необходимо проконсультироваться с врачом, а также ознакомиться с инструкцией перед применением.

1 флакон содержит: Активное вещество: бортезомиб — 3,5 мг. Вспомогательные вещества: маннитол — 25 мг белая или почти белая лиофилизированная масса или порошок; Бортезомиб — это обратимый высокоселективный ингибитор активности 26Б-протеасомы клеток млекопитающих и представляет собой модифицированную борную кислоту. 26S — протеасома, присутствует в ядре и цитозоле всех эукариотических клеток и является ключевым компонентом, катализирующим расщепление основных белков, участвующих в управлении жизненным циклом клеток. Бортезомиб ингибирует химотрипсиноподобное действие протеасомы, вызывает торможение протеолиза и приводит к апоптозу. Миеломные клетки (in vitro) почти в тысячу раз более восприимчивы к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки плазмы. Основным фактором, объясняющим способность ингибитора протеасомы бортезомиба уничтожать клетки миеломы, является его способность блокировать активацию NF-kB. В нормальных клетках NF-kB (который существует как димер р50-р65) связан с ингибирующим белком LkB. который удерживает его в неактивной форме в цитозоле. Некоторые опухоли содержат активированные формы NF-kB, и протеасома играет важную роль в этом активировании, т.к. она катализирует протеолитическую генерацию подгруппы NF-kB р50 из неактивного предшественника р50 и разрушение ингибирующего белка LkB. Активированный NF-kB, проникая в ядро, помогает клетке выжить и пролиферировать. Ингибируя протеасому и следовательно, тормозя активацию NF-k, бортезомиб способствует уменьшению количества антиапоптозных факторов, воспалительных молекул, молекул клеточной адгезии (которые позволяют соединительным клеткам прикрепляться к клеткам костного мозга) и цитокинов(которые стимулируют рост клеток миеломы). In vivo бортезомиб вызывал замедление роста многих экспериментальных моделей человеческих опухолей, включая множественную миелому. 

После однократного внутривенного введения концентрация бортезомиба в плазме крови снижается по двухфазной кривой, характеризующейся быстрой начальной фазой

распределения и более длительной конечной фазой выведения. Период полувыведения препарата в начальной фазе распределения колеблется от 5 до 15 часов.

Системное воздействие бортезомиба имеет дозозависимый характер в диапазоне доз от 1,45 до 2,0 мг/м2 а в диапазоне доз 1,0-1,3 мг/м2 системное воздействие увеличивается пропорционально дозе.

После однократного или многократного введения в дозах 1,0 и 1,3 мг/м2 средний объем распределения бортезомиба у пациентов с множественной миеломой составляет 1659-3294 л (489-1884 л/м2). Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях.

При концентрациях бортезомиба 100-1000 нг/мл связывание препарата с белками плазмы крови составляет в среднем 82,9%. В условиях in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами цитохрома Р450 — CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2. Лишь небольшое количество неизмененного вещества выводится с мочой, а в желчи и кале неизмененный бортезомиб не обнаруживается.

Пути выведения бортезомиба in vivo не изучались. 

Препарат предназначен для лечения:

множественной миеломы у больных, ранее получивших терапию 1 -й линии мантийно-клеточной лимфомы у больных, ранее получивших по крайней мере 1 линию терапии. 

Способ применения и дозы

Препарат вводят в/в струйно в течение 3-5 сек.

Рекомендуемая начальная доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела 2 раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12-21). Цикл лечения составляет 21 день. Между введением последовательных доз Бортезомиба-Вита должно пройти не менее 72 ч.

Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3 и 5 циклов лечения.

В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения.

При длительности лечения более 8 циклов Бортезомиб-Вита можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии — еженедельно в течение 4 недель (дни 1,8, 15, 22) с последующим 13-дневным периодом отдыха (дни 23-35).

Рекомендации по коррекции дозы и режима введения Бортезомиба-Вита:

При развитии любого негематологического токсического эффекта 3-й степени или гематологической токсичности 4-й степени, за исключением невропатии, лечение Бортезомибом-Вита следует приостановить.

После исчезновения симптомов токсичности лечение Бортезомибом-Вита можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг/м2 снижают до 1 мг/м2, дозу 1 мг/м2 снижают до 0,7 мг/м2).

Если симптомы токсичности не исчезают или появляются вновь при минимальной дозе, то следует рассмотреть возможность отмены Бортезомиба-Вита, если только польза от его применения явно не превышает риск.

При появлении связанной с применением Бортезомиба-Вита нейропатической боли и/или периферической невропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей. У больных с тяжелой невропатией в анамнезе Ботезомиб-Вита можно применять только после тщательной оценки отношения риск/польза. 

Степень нарушения функций почек не влияет на фармакокинетику Бортезомиба-Вита. Поэтому для больных с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Поскольку диализ может снижать концентрацию бортезомиба в крови, то препарат следует вводить после проведения диализа.

Комбинированная терапия

Бортезомиб-Вита вводят в/в струйно в течение 3-5 сек в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь. Проводят девять 6-недельных циклов, как показано в таблице. В циклах 1-4 Бортезомиб-Вита применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а в циклах 5-9 — 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29).

Коррекция дозы и схемы лечения при применении Бортезомиба-Вита совместно с

мелфаланом и преднизоном

Перед началом нового цикла лечения:

— содержание тромбоцитов должно быть >70 000/мкл, а абсолютное содержание нейтрофилов (АСН) >ЮОО/мкл;

— негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.

Правила приготовления и введения препарата

Бортезомиб-Вита является противоопухолевым препаратом. При приготовлении и обращении с препаратом следует проявлять осторожность. Следует выполнять соответствующие правила асептики. Рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей.

Содержимое флакона растворяют в 3,5 мл 0.9% раствора натрия хлорида.

Полученный раствор вводят путем 3-5-секундной в/в болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций.

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида.

Перед введением раствор должен быть визуально проверен на отсутствие механических включений и изменение цвета. Раствор бортезомиба должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя. 

Ниже перечислены нежелательные побочные эффекты, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением бортезомиба.

Нежелательные побочные эффекты сгруппированы по системам и частоте появления. Частоту определяли как: очень часто (>10%), часто (1-10%), нечасто (0.1-1%), редко (0.01­0.1%), очень редко (

Источник: https://apteka.103.by/bortezomib-vita-instruktsiya/

Бортезомиб

Бортезомиб

Бортезомиб оказывает противоопухолевое действие. Обратимо ингибирует химотрипсиноподобную активность протеасомы 26S. Протеасома 26S — крупный белковый комплекс, присутствующей в ядре и цитоплазме всех эукариотических клеток.

Эта протеасома  — ключевой компонент, катализирующий расщепление основных белков, участвующих в  управлении жизненным циклом клеток, регулирует их внутриклеточные концентрации.

Кроме того, протеасомы избирательно уничтожают потенциально вредоносные аномальные или развернутые белки, которые при раке (особенно множественной миеломе) могут вырабатываться в повышенных количествах.

Так называемый убиквитин-протеасомный путь играет важную роль в регуляции уровня специфических белков, поддерживая таким образом гомеостаз внутри клеток млекопитающих.

Ингибируя химотрипсиноподобное действие протеасомы 26S, бортезомиб вызывает торможение протеолиза, приводящего к сложному сигнальному каскаду внутри клетки, нарушение нормального клеточного гомеостаза и, возможно, апоптоз.

Результаты экспериментов продемонстрировали, что бортезомиб цитотоксичен для большого количества типов опухолевых клеток in vitro. Он также вызывает задержку роста опухоли in vivo в неклинических моделях опухолей, включая множественную миелому.

После в/в введения дозы 1,3 мг/м2 максимальная концентрация бортезомиба составляла 509 нг/мл (109–1300 нг/мл) у пациентов с множественной миеломой и клиренсом креатинина в диапазоне 31–169 мл/мин. Период полувыведения бортезомиба после первой дозы — 9–15 ч при дозах от 1,45 до 2,0 мг/м2 у пациентов с запущенными злокачественными опухолями.

Связывание с белками плазмы крови — в среднем 83% в диапазоне концентраций от 100 до 1000 нг/мл.

В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека показано, что бортезомиб метаболизируется главным образом путем микросомального окисления с участием изоферментов CYP 3A4, CYP 2D6, CYP 2C19, CYP 2C9 и CYP 1А2 цитохрома Р450. Образующиеся метаболиты неактивны в отношении протеасомы 26S.

В объединенной пробе плазмы крови, полученной через 10 и 30 мин после введения, уровень метаболитов был низким по сравнению с уровнем самого вещества. Путь элиминации бортезомиба у человека пока не охарактеризован.

Применение

Предназначен для в/в введения.

Рекомендуемая доза 1,3 мг/м2 в виде болюсной инъекции в течение 3–5 с 2 раза в неделю в течение 2 нед (в 1, 4, 8 и 11 день) после 10-дневного перерыва (дни 12–21).

Для длительной терапии — более 8 циклов — можно вводить препарат по стандартной схеме или в поддерживающем режиме  — 1 раз в неделю в течение 4 нед (дни 1, 8, 15 и 22) после 13-дневного перерыва (дни 23–35).

Между введением последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 ч.

Побочные эффекты

По результатам проводившихся исследований с участием 228 пациентов с множественной миеломой, получавших бортезомиб в дозе 1,3 мг/м2 дважды в неделю в течение 2 нед с 10-дневным перерывом (продолжительность цикла лечения — 21 день) максимально в течение не более 8 циклов.

Наиболее частыми побочными эффектами были астенические состояния, включая повышенную утомляемость, общую слабость, недомогание (65%), тошнота (64%), диарея (51%), снижение аппетита, включая анорексию (43%), запор (43%), тромбоцитопения (43%), периферическая нейропатия, включая периферическую сенсорную и обострение периферической нейропатии (37%), лихорадка (36%), рвота (36%), анемия (32%). По крайней мере у 14% пациентов отмечали как минимум один эпизод 4-й степени токсичности, наиболее общими среди них были тромбоцитопения (3%) и нейтропения (3%).

Наиболее общими серьезными побочными эффектами были лихорадка (7%), пневмония (7%), диарея (6%), рвота (5%), дегидратация (5%), тошнота (4%).

Побочные эффекты, отмеченные исследователями как обусловленные приемом лекарственного средства и вызвавшие прекращение лечения, были отмечены у 18% пациентов.

Поводом к прекращению приема лекарственного средства послужили периферическая нейропатия (5%), тромбоцитопения (4%), диарея (2%), повышенная утомляемость (2%).

Астенические состояния (повышенная утомляемость, общая слабость, недомогание). Астению отмечали у 65% пациентов в основном 1-й и 2-й степени выраженности. Первоначально повышенная утомляемость отмечалась наиболее часто в течение 1-го и 2-го циклов терапии пациентов. Прекратили лечение из-за возникновения повышенной утомляемости 2% пациентов.

Нарушения со стороны ЖКТ, отмечаемые у большинства пациентов, — тошнота, диарея, запор, рвота. Рвота и диарея были чаще всего тяжелыми. Прекратили лечение из-за расстройств со стороны ЖКТ у 5% больных. Снижение аппетита (анорексия) была отмечена как побочный эффект у 43% пациентов.

Тромбоцитопения при лечении бортезомибом определялась у 43% пациентов, она характеризовалась дозозависимым уменьшением количества тромбоцитов в период применения бортезомиба (с 1-го по 11-й день) и возвращалась к исходному уровню в период перерыва (дни с 12-го по 21-й) в каждом цикле. Количество тромбоцитов снижалось на 40% по сравнению с исходным. Значения числа тромбоцитов составляли менее 50 тыс. клеток/мкл и менее 10 тыс. клеток/мкл у 27 и 3% пациентов соответственно. Прекратили лечение из-за тромбоцитопении вне зависимости от степени ее выраженности у 4% больных.

Периферическая сенсорная нейропатия. Нейропатия, включая сенсорную и обострение периферической нейропатии, отмечалась в 37% случаев. Начальные проявления или обострение предшествующей нейропатии отмечалось на протяжении цикла лечения. Нейропатия была причиной отмены препарата в 6% случаев.

Более чем у 80% пациентов, участвовавших в исследовании, определялись признаки и симптомы периферической нейропатии по сравнению с исходным состоянием. Частота нейропатии составила 5% у людей без предшествующей нейропатии. Симптомы улучшались или возвращались к исходному уровню у некоторых пациентов после отмены препарата.

Полную оценку зависимости развития этого вида токсичности от времени не проводили.

Лихорадка (38 °C) отмечалась как побочный эффект у 36% пациентов.

Нейтропению определяли у 26% больных, при этом в 13% случаев она была умеренно выраженной и выраженной — в 3%. Частота фебрильной нейтропении составила ≤1%.

Гипотензия (включая сообщения об ортостатической гипотензии) отмечалась у 12% пациентов.

Пациенты, у которых отмечалась ортостатическая гипотензия, не имели таковой в начале исследования, у половины больных была предшествующая гипертензия, у 1/3  — периферическая нейропатия.

Дозы антигипертензивных препаратов могут быть скорректированы у пациентов, получающих бортезомиб. У 4% пациентов с гипотензией, включая ортостатическую, отмечались одновременно обморочные состояния.

Взаимодействия

В исследованиях in vitro на микросомах печени человека показано, что бортезомиб является субстратом для изоферментов цитохрома Р450 CYP 3A4, CYP 2D6, CYP 2C19, CYP 2C9, CYP 1A2.

За состоянием пациентов, получающих одновременно бортезомиб и лекарственные средства, являющиеся ингибиторами или индукторами CYP 3A4, следует тщательно наблюдать ввиду возможности развития токсического действия или снижения эффективности терапии.

Во время клинических испытаний сообщалось о гипогликемии и гипергликемии у пациентов с сахарным диабетом, принимавших пероральные гипогликемические средства.

Пациентам, принимающим одновременно бортезомиб и пероральные гипогликемические лекарственные средства, может потребоваться мониторинг уровня глюкозы в крови и корректировка дозы гипогликемического средства.

Симптомы

Острое развитие симптоматической гипотензии и тромбоцитопении.

Лечение

Контроль показателей гемодинамики, поддержание жизненно важных функций, симптоматическая терапия (в том числе инфузионная терапия). Специфический антидот неизвестен.

Источник: http://it-apharm.ru/bortezomib.html

Поделиться:
Нет комментариев

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Все поля обязательны для заполнения.